L’autorisation provisoire accordée à Moderna pour son ARNm anti-Covid en janvier 2021 révèle que les régulateurs en savaient beaucoup plus qu’ils ne l’ont publié sur les défauts du produit. En particulier, Moderna n’a pas fourni de preuves suffisantes de la conformité de son produit ARNm, de ses excipients et de ses composants de nanoparticules lipidiques (LNP).
Source Swiss Medic, contenu fourni par le Dr. Hélène Banoun
Les quantités d’ADN résiduels ne sont pas correctement évalués, la conformité de l’ARNm n’est pas prouvée, la taille des LNPs n’est pas précisée, ni les impuretés lipidiques. Des données manquent sur les nouveaux excipients et le PEG. Le processus de transcription in-vitro qui permet d’obtenir l’ARNm à partir de l’ADN n’est pas satisfaisant.
Les résultats des tests de présence d’endotoxine bactérienne (provenant du processus de production) ne sont pas fournis. La méthode de séquençage de l’ARNm obtenu n’est pas correctement décrite.
Moderna a montré dans sa demande d’autorisation de mise sur le marché que la spike produite chez le vacciné se répand dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans la circulation sanguine, le foie et les poumons, mais il manque des recherches dans d’autres tissus.
Swissmedic s’inquiète dès janvier 2021 des risques de transcription inverse de l’ARNm vaccinal en ADN et de l’intégration dans le génome qui pourrait en résulter. Swissmedic recommande à Moderna de se pencher sur le risque que les transcriptases inverses (LINE-1, VIH) puissent convertir en ADN l’ARNm modifié par la N1-méthyl-pseudouridine.
Suite à la biodistribution de la spike vaccinale dans tout l’organisme, SwissMedic met en garde contre les maladies auto-immunes post-vaccinales, et souligne que ces troubles peuvent apparaître après une longue phase pré-symptomatique. Moderna est prié de rechercher divers types d’auto-anticorps chez les sujets vaccinés et non vaccinés.
SwissMedic souligne que la documentation transmise au 12 janvier 2021 est « insuffisante pour l’octroi d’une autorisation ordinaire de mise sur le marché ».
Document de SwissMedic fourni par Viviane Cuendet https://drive.google.com/file/d/1WDXt55l9fAjRjNfhxZK5gEe6JHtQ9iID/view Autorisation provisoire du vaccin Covid Moderna à ARNm par SwissMedic le 12 janvier 2021 Berne, 12.01. 2021
Numéro d’AMM : 68267 – COVID-19 Vaccin Moderna dispersion for injection
Numéro de la demande : 102643108 Votre demande d’autorisation du 09.11.2020 Décision d’approbation
Voici quelques commentaires utiles de SwissMedic
La définition de la « drug substance » est non conforme: seul l’ARNm est considéré comme DS par Moderna ; pour une AMM définitive, Moderna devra fournir des documents également pour les excipients et le drug product..
SwissMedic demande des réévaluations de :
L’ADN résiduel, de
– %5′ Capped
– % PolyA tailed RNA
– Polydispersité
– Taille des LNP
– Contenu des quatre lipides
– Impuretés lipidiques
Impuretés post-pic principal par RP-HPLC
Note: Il y a une divergence entre la gamme des paramètres non critiques du processus de transcription in vitro définis dans le protocole PV-VL-RPT-0001 et ceux définis dans « Description of the Manufacturing Process and Process Controls {CX-024414) » (par exemple, la la durée de la réaction à la DNAse est plus longue dans le rapport PPQ, les débits de la chromatographie Oligo dT ne sont pas indiqués). Veuillez vous assurer que les paramètres utilisés dans toutes les exécutions PPQ sont conformes aux paramètres prédéfinis et à leurs NOR et, si nécessaire, ils doivent être corrigés dans la prochaine séquence eCTD.
Le rapport de vérification des méthodes d’essai des endotoxines n’est pas joint.
Swissmedic demande de fournir une vue d’ensemble du processus de fabrication des plasmides et des tests de libération des lots.
Caractérisation du produit
La méthode de séquençage Sanger décrite pour Lonza ne correspond pas à celle utilisée par ~ (travailleur sous-contrat pour Lonza). Veuillez mettre à jour la description de la méthode en conséquence dans la prochaine séquence eCTD.
Procédure analytique UPLC-CAD : La limite de détection et de quantification pour les autres lipides et les impuretés individuelles doivent être évaluées avant le 30 SEP-2021.
Il manque des données sur le nouvel excipient SM-102 et sur le PEG2000-DMG.
Biodistribution
Moderna a effectué une caractérisation de l’expression de l’antigène dans les cellules au site d’injection, dans les ganglions lymphatiques drainants, la rate et dans la circulation systémique (foie, poumon, autres tissus ?).
Risque de transcription inverse et intégration dans le génome
Swissmedic reconnaît que le risque de transcription inverse de l’ARNm modifié par la RT codée par LINE-1 et d’intégration ultérieure dans le génome est très faible. Toutefois, l’intérêt du public pour l’article publié par le laboratoire Jaenish n’est pas à sous-estimer.
Zhang L, Bisht P, Flamier A, Barrasa MI, Friesen M, Richards A, Hughes SH, Jaenisch R. LINE1-Mediated Reverse Transcription and Genomic Integration of SARS-CoV-2 mRNA Detected in Virus-Infected but Not in Viral mRNA-Transfected Cells. Virus. 2023 Feb 25;15(3):629. doi : 10.3390/v15030629. PMID : 36992338 ; PMCID : PMC10057545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36992338/
Swissmedic recommande à Moderna de se pencher sur le risque que les transcriptases inverses (LINE-1, VIH) puissent convertir en ADN l’ARNm modifié par la N1-méthyl-pseudouridine.
Auto-immunité
La distribution à grande échelle de l’ARNm codant pour la protéine spike du SRAS CoV-2 peut également se produire chez l’homme et ouvrir la voie à divers troubles auto-immuns spécifiques d’organes.
Ces troubles présentent généralement une longue phase pré-symptomatique au cours de laquelle seuls des auto-anticorps spécifiques à un organe sont détectés. Il serait utile que le promoteur fournisse des données sur les auto-anticorps chez un nombre significatif de sujets vaccinés et non vaccinés (ANA, anti-dsDNA, foie, tissus neuronaux, muscle, jonction neuromusculaire, thyroïde, pancréas, articulations, vaisseaux sanguins, globules rouges, etc.)
