L’approvazione provvisoria concessa a Moderna per il suo mRNA anti-Covid nel gennaio 2021 rivela che le autorità di regolamentazione sapevano molto più di quanto pubblicato sui difetti del prodotto. In particolare, Moderna non ha fornito prove sufficienti della conformità del suo prodotto a base di mRNA, degli eccipienti e dei componenti delle nanoparticelle lipidiche (LNP).
Fonte Swiss Medic, contenuti forniti dalla dott.ssa Hélène Banoun
I contaminanti di DNA residuo non sono valutati correttamente, la conformità dell’mRNA non è dimostrata, le dimensioni degli LNP non sono specificate, così come le impurità lipidiche. Mancano dati sui nuovi eccipienti e sul PEG. Il processo di trascrizione in vitro utilizzato per ottenere l’mRNA dal DNA non è soddisfacente.
Non vengono forniti i risultati dei test per la presenza di endotossina batterica (dal processo di produzione). Il metodo di sequenziamento dell’mRNA ottenuto non è descritto correttamente.
Moderna ha dimostrato nella sua domanda di autorizzazione all’immissione in commercio che la Spike che si produce nel vaccinato si diffonde ai linfonodi, alla milza e al flusso sanguigno, al fegato e ai polmoni, ma mancano ricerche su altri tessuti.
A partire dal gennaio 2021, Swissmedic è preoccupata per il rischio di trascrizione inversa dell’mRNA del vaccino nel DNA e la conseguente integrazione nel genoma. Swissmedic raccomanda a Moderna di valutare il rischio della trascrittasi inversa (LINE-1, HIV) che converte l’mRNA modificato con N1-metil-pseudouridina in DNA.
In seguito alla biodistribuzione della Spike vaccinale nell’organismo, SwissMedic mette lancia un allarme per le malattie autoimmuni post-vaccinazione, sottolineando che questi disturbi possono comparire dopo una lunga fase pre-sintomatica. A Moderna è stato chiesto di studiare vari tipi di autoanticorpi in soggetti vaccinati e non vaccinati.
La decisione di approvazione di SwissMedic sottolinea che la documentazione presentata fino al 12 gennaio 2021 è “insufficiente per il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio ordinaria”.
Documento SwissMedic fornito da Viviane Cuendet https://drive.google.com/file/d/1WDXt55l9fAjRjNfhxZK5gEe6JHtQ9iID/view Autorizzazione provvisoria del vaccino Covid Moderna mRNA da parte di SwissMedic il 12 gennaio 2021 Berna, 12.01. 2021
Numero MA: 68267 – COVID-19 Vaccino Moderna dispersione per iniezione
Numero di domanda: 102643108 La vostra domanda è datata 09.11.2020
Ecco alcuni commenti utili di SwissMedic
La definizione di “sostanza farmacologica” non è coerente: solo l’mRNA è considerato come sostanza farmacologica da Moderna; per un MA definitivo Moderna dovrà fornire la documentazione anche per gli eccipienti, il prodotto farmaceutico.
SwissMedic richiede una nuova valutazione di:
Template di DNA residuo
– %5″ Cappellato
– % PolyA Tailed RNA
– Polidispersione
– Dimensione LNP
– Contenuto dei quattro lipidi
– Impurità lipidiche
Impurità del picco successivo al principale mediante RP-HPLC
C’è una discrepanza tra l’intervallo dei parametri del processo di trascrizione in vitro non critici definiti nel protocollo PV-VL-RPT-0001 e quelli definiti in 3.2.S.2 .2 “Descrizione del processo di produzione e dei controlli di processo {CX-024414)” (ad esempio, l’intervallo di durata della reazione di DNAse è maggiore nel rapporto PPQ, le velocità di flusso della cromatografia Oligo dT non sono elencate). Assicurarsi che i parametri utilizzati in tutte le corse PPQ siano conformi ai parametri predefiniti e alle relative NOR e, se necessario, devono essere corretti nella sequenza eCTD successiva.
Il rapporto di verifica dei metodi di analisi dell’endotossina non è allegato.
Richiesta
Fornire una panoramica del processo di produzione dei plasmidi e dei test di rilascio.
Caratterizzazione del prodotto
Il metodo di sequenziamento Sanger descritto per Lonza non corrisponde a quello utilizzato da ~ (azienda a contratto per Lonza). Si prega di aggiornare di conseguenza la descrizione del metodo nella prossima Sequenza eCTD.
Procedura analitica UPLC-CAD: Il limite di rilevazione e di quantificazione per altri lipidi e impurezze individuali deve essere valutato entro il 30 settembre 2021.
Mancano dati sul nuovo eccipiente SM-102 e sul PEG2000-DMG.
Biodistribuzione
Moderna ha eseguito una caratterizzazione dell’espressione dell’antigene nelle cellule nel sito di iniezione, nei linfonodi drenanti, nella milza e nella circolazione sistemica (fegato, polmone, altri tessuti?).
Rischio di trascrizione inversa
Swissmedic concorda sul fatto che il rischio di trascrizione inversa dell’mRNA modificato da parte della RT codificata da LINE-1 e di successiva integrazione nel genoma è molto ridotto. Tuttavia, l’interesse pubblico per il documento pubblicato dal laboratorio Jaenish non è da sottovalutare.
Zhang L, Bisht P, Flamier A, Barrasa MI, Friesen M, Richards A, Hughes SH, Jaenisch R. La trascrizione inversa mediata da LINE1 e l’integrazione genomica dell’mRNA del SARS-CoV-2 sono state rilevate nelle cellule infettate dal virus ma non in quelle trasfettate con l’mRNA virale. Virus. 2023 Feb 25;15(3):629. doi: 10.3390/v15030629. PMID: 36992338; PMCID: PMC10057545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36992338/
Swissmedic raccomanda che Moderna affronti il rischio che le trascrittasi inverse (LINE-1, HIV) possano convertire l’mRNA modificato con N1-metil-pseudouridina in DNA.
Autoimmunità
La distribuzione diffusa dell’mRNA codificante la proteina Spike del CoV-2 della SARS può verificarsi anche nell’uomo e può aprire la strada a vari disturbi autoimmuni organo-specifici.
Questi disturbi hanno di solito una lunga fase pre-sintomatica in cui si riscontrano solo autoanticorpi organo-specifici. Sarebbe utile che lo sponsor fornisse dati sugli autoanticorpi in un numero significativo di soggetti vaccinati e non vaccinati (ANA, anti-dsDNA, fegato, tessuti neurali, muscoli, giunzione neuromuscolare, tiroide, pancreas, articolazioni, vasi sanguigni, globuli rossi ecc.)
